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    公开号:WO1989009213A1
    申请号:PCT/JP1989/000347
    申请日:1989-03-31
    公开日:1989-10-05
    发明作者:Tadashi Miyasaka；Hiromichi Tanaka；Erik Désiré Alice DE CLERCQ；Masanori Baba；Richard Thomas Walker；Masaru Ubasawa
    申请人:Mitsubishi Kasei Corporation；
    IPC主号:C07D239-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 6 -置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導体 及び該誘導体を有効成分 と す る抗 ウ ィ ルス剤
    [0003] [ 産業上の利用 分野 ]
    [0004] 本発 明 は 、 新規な 6-罱換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘 導体 、 該誘導体を 有効成分 と す る 抗 ウ ィ ルス剤及ぴ該誘導体の 製造方法 に 関 す る ものであ る 。
    [0005] [ 従来の 技術お よ び発明の 課題 ]
    [0006] 近年 、 レ ト ロ ウ イ ルス の 1 種で あ る ヒ 卜 後天性免疫不全症 ゥ ィ ルス （ H I V ) 感染症が大き な社会問題 と な っ て い る 。 現在 、 H I V感染症の治療を 目 的 と し て 臨床 に供 さ れて い る ヌ ク レ オ シ ド系の化合物 と し て 、 3 ' - デ ォ キ シ -3 ' -ア ジ ド チ ミ ジ ン が知 ら れ て い る 。 し か し な が ら 宿主細胞 に 対 し て も強い毒性を示 す た め 、 そ の 副 作用 が 問題 と な っ て い る 。
    [0007] ま た 、 抗 レ 卜 ロ ウ ィ ルス活性 を示 す ヌ ク レ オ シ ド系の 化合物 と し て 、 2 ' , 3 ' -ダ イ デ 才 キ シ リ ポ ヌ ク レ オ シ ド が知 ら れて い る が 、 更 に 活性 が高 く 、 宿主細胞 に 対 す る毒性 の低い物質 の 開 発 が 望 ま れて い る （ 満屋裕明著 、 生 体 防御 、 第 4 巻 、 . 213〜 223 頁 、 1987年 ） 。 一方 、 ァ シ ク ロ ビル （ ァ シ ク ロ グ ア ノ シ ン ） が 、 ヘルぺ ス ゥ ィ ルス に対する抗ウ ィ ルス剤 と し て 開発さ れて以来、 種々 の ァ シ ク ロ ヌ ク レオ シ ド系の化合物が合成さ れて い る が [ C. K. Chu and: S. J. Cu I ter, J. Heterocyc I i c Chem. , 23, 289 ( 1986) ] 、 特に レ ト ロ ウ イ ルス に 対 し て 有効 な活性を示す化合物 は未だ見 い 出 さ れていない 。
    [0008] そ こ で本発明者 ら は、 6-置換ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド系の化合物 に 着目 し 、 抗 ウ ィ ルス剤 、 特に レ 卜 ロ ウ ィ ルス に 対 し て有効な活性を示す抗ウィ ルス剤を提供す べ く 、 新規な 6- 置換ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オシ ド系化合物 を種々合成 し 、 特に 抗 レ 卜 ロ ウ ィルス活性を有する化合物を探索 し た 。
    [0009] 従来、 6 - 置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レ オ シ ド と し て は 、 6-弗素置換体や 6 - アルキルア ミ ノ 置換体等 （ 東独公開特許第 232492号 ） 、 あ る い は 6 - メ チル置換体 （ C. A. 107, 129717 W ( 1987 ) ) が知 ら れて い る が 、 抗ウ ィ ルス 活性に つ い て の記載 は ない 。
    [0010] 本発明者 ら は 、 抗ウ ィ ルス活性、 特 に抗 レ 卜 ロ ウ ィ ルス活性 を有す る化合物 を得る べ く 鋭意検討 し た 結果、 特定の 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オシ ド系化合物 に よ り 所期 の 目 的が達 成で き る こ と を見い 出 し 、 本発 明 を 完成 す る に 至 っ た
    [0011] [ 発 明 の 要旨 ]
    [0012] 即 ち 、 本発 明 の要旨 は 、 下記一般式 [ I ]
    [0013]
    [0014] ( 式 中 、 R 1 は水素原子 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 ア ルキル基 、 ァルケ ニル基、 アルキ ニル基 、 アルキル カ ルボ ニル基 、 ァ リ ール カ ル ポ ニル基、 ァ リ ール カ ルボニル アルキル基 、 ァ リ ールチオ基 ま た は ァ ラルキル基を表 し 、 R 2 は ァ リ ールチ オ基 、 アルキルチ 才 基 、 シ ク ロ アル キル チ オ 基 、 ァ リ ール スル フ ォ キ シ ド基 、 ァ ルキルスル フ ォ キ シ ド基 、 シ ク ロ アルキルスル フ ォ キ シ ド基 、 ア ルケニル基 、 アル キ ニ ル基 、 ァ ラ ル キル基 、 ァ リ ール カ ルボ ニル基 、 ァ リ ール カ ルポニル ア ルキル基 ま た は ァ リ ール 才 キ シ 基 を表 し 、 R は ヒ ド ロ キ シ ア ルキ ル基 を表 し 、 そ の ア ルキル 部分 は 酸素原子 を介 し て い て も よ い 。 X は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、 Y は酸素原子 ま た は 硫黄原子 を表 し 、
    [0015] A は = N - ま た は - N H - を 表 す 。 ） で 表さ れる 6 -置換 ァ シ ク 口 ピ リ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体ま た はその薬学的に許容 し得 る塩、 該誘導体を有効成分 とする抗ウィ ルス剤及ぴ該誘導体の 製造方法に存する。
    [0016] [発明の詳細な説明 ]
    [0017] 本発明の 6-置換ァシク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘導体は、 前記一般式 [ I ] で表さ れる。 式中、 R 1 〜 R 3 で表される基 は置換基で置換されていても よい 。
    [0018] 具体的に は、 R 1 は水素原子 ： 塩素原子、 ヨ ウ素原子、 臭素 原子、 弗素原子等のハ ロゲン原子 ： メ チル基、 ェチル基、 π-プ 口 ピル基、 i -プロ ピル基、 n-プチル基等のアルキル基 ： ビニル 基、 プロ ぺニル基、 プテニル基、 フ エ 二ルビニル基、 プロ 厶 ビ ニル基、 シァノ ビニル基、 アルコ キシ力ルポ二ルビ二ル蔘、 力 ルパモイ ルビニル基等の アルケニル基 ； ェチニル基、 プロ ピニ ル基、 フ エ ニルェチニル基等のアルキニル基 ： ァセチル基、 プ 口 ピオニル基、 イ ソプチ リ ル基等のアルキル力ルポニル基 ； ベ ンゾィ ル基、 ナフ 卜'ィル基等のァ リ ールカ ルポニル基 ： フ エ ナ シル基等の ァ リ ールカルポニルアルキル基 ： フ I 二ルチオ基、 卜 リ ルチオ基、 ナフ チルチオ基等の ァ リ ールチオ募 ： ま た はべ ンジル基等の ァラルキル基を表す。 R 2 は 、 塩素原子、 臭素原子、 弗素原子、 ヨ ウ素原子等のハ ロ ゲ ン原子 、 メ チル基 、 ェ チル基、 プ ロ ピル基、 ブ チル基 、 ぺ ン チル基等の アルキル基 、 卜 リ フ ロ ロ メ チル基等の ハ ロ ゲ ン 化 アル キル基、 メ 卜 キ シ基、 ェ 卜 キ シ基、 プ ロ ポキ シ基 、 プ 卜 キ シ基等の アルコ キ シ基、 ヒ ド ロ キ シル基 、 ニ ト ロ 基 、 ア ミ ノ 基 、 シ ァ ノ 基若 し く は ァ セ チル ¾等の ァ シル基等の 1 以上の 置換基 で置換 さ れて い て も よ い 、 フ エ 二ル チ オ基、 ナ フ チルチ オ基等 の ァ リ ールチ オ 基 ： メ チルチ オ 基、 ェ チルチオ基、 プ ロ ピル チ 才基 、 プチルチ オ基 、 ペ ン チルチオ基等の アルキルチ オ基 ： 上 記 に ァ リ 一ルチオ基の置換基 と し て 挙げ た 置換基の 1 以上 に よ り 置換さ れて い て も よ い 、 シ ク ロ ペ ン チルチ オ基 、 シ ク ロ へ キ シルチオ基 、 シ ク ロ へプチルチオ基等の シ ク ロ アルキルチ 才基 ： フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド基等の ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基 ； メ チルスル フ ォ キ シ ド基、 ェ チルスル フ ォ キ シ ド基、 プ チルスル フ ォ キ シ ド基等の アルキルスル フ ォ キ シ ド基 ： シ ク ロ ペ ン チル スル フ ォ キ シ ド基 、 シ ク ロ へ キ シルスル フ ォ キ シ ド基等の シ ク ロ アルキルスノレ フ ォ キ シ ド基 ； ビニル基 、 プ ロ ぺニル基 、 フ エ 二ル ビ ニル基等の アルケニル基 ： ェ チニル基 、 プ ロ ピニル基 、 フ エ 二ルェ チニル ^等の アルキ ニル基 ； ベ ン ジル慕等の ァ ラル キル基 ： ベンゾィル基等のァ リ 一ルカルポニル基 ： フ エ ナシル 基等の ァ リ ールカルポニルアルキル基 ： ま た はフ エ ニルォキシ 基等の ァ リ ールォキシ基を表す 。
    [0019] R は、 （ 2--ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル基、 （ 3-ヒ ド ロ キ シプ ロ ボキシ ） メ チル基、 （ 2, 3-ジ ヒ ド ロ キシプ ロ ポキシ） メ チル基、 1。 （ 2。ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） ェチル基、 [ 2。ヒ ド ロ キ シ - 1 - (ヒ ドロ キシメ チル ） ェ 卜 キシ ] メ チル基、 （ 2 -ヒ ド ロ キ シ - 1 -メ チルェ 卜 キシ ） メ チル基等の ヒ ド ロ キシアルキル基、 好ま し く は ω - ヒ ド ロ キシ アルコ キシアルキル基を表す。
    [0020] X は酸素原子、 硫黄原子ま た はア ミ ノ基を表す。
    [0021] ' Υ は酸素原子また は硫黄原子を表す。
    [0022] Α は - Ν = ま た は - Ν Η - を表す 。
    [0023] 本発明化合物 においてば、 R 1 と して は、 水素原子、 ハ ロゲ ン原子、 〜 C 5 の アルキル基、 C 2 〜 C 5 の アルケニル基、 特に C ■! 〜 C 5 のアルキル基が好適であ り 、 R 2 と し て は G 6
    [0024] 〜 G 1 {)の ァ リ ールチォ基、 C 3 〜〇 1 ()のシク ロ アルキルチオ基 ま た は G 7 〜 G のァラルキル基、 特に C 〜 C 5 の アルキル 基、 〜 C 5 の アルコ キシ基、 ハ ロ ゲン原子若 し く は二 卜 口 基か ら選ばれる置換募で置換さ れていてもよい C 6 〜 G 1 Qの ァ リ ール チ オ 基 、 C 3 〜 C 10の シ ク ロ ア ルキルチ オ基 ま た は C 7 〜 0 ·πの ァ ラ ル キ ル 基 が 好 適 で あ り 、 R と し て は 、 C 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ ア ルキル基 、 特 に 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ メ チル基が好適で あ り 、 X及び Y と し て は 、 酸素原子 ま た は硫黄原子 が好適で あ る 。
    [0025] かかる本発明化合物 の具体例 と し て は 、 例 え ば 、 下記表 一 1 に 示 す よ う な も の が挙 げ ら れる 。
    [0026]
    [0027] しー拏
    [0028] - 8 -
    [0029] LP£00l6SdrI∑Dd εΐ360/68Ο
    [0030] 〇
    [0031]
    [0032] Q s→ >CCHO-^
    [0033] 12
    [0034] 6
    [0035]
    [0036]
    [0037] - Z -
    [0038] LP£0 i6SdC/lDd εΐΖ60/68 O
    [0039] - L Z -
    [0040] LP£00/6SdC/lDd ε 60/68 O 本発明 の 化合物 は 、 例 え ば 、 下記反応式 （ 1 )ま た は （ 2 ) に 従 つ て 合成す る こ と が で き る 。
    [0041] (1 )
    [0042]
    [0043] (II)
    [0044] W
    [0045] (VI)
    [0046] (2) -
    [0047]
    [0048] (IV)
    [0049]
    [0050] (VI)
    [0051] ( 式 中 、 R 1 、 R 2 、 X、 Y及び A は前記 と周義を表 し 、 Wは ヒ ド ロ キシ アルキル基を表す R 3 の ヒ ド ロ キシル基が保護さ れ た 置換基を表 し 、 その アルキル部分 は酸素原子を介 し て い て も よ い 。 ま た 、 X 1 及び X 2 はハ ロ ゲ ン原子、 ァ リ ール チ オ基、 アル コ キ シ基等を表 し 、 Mはアル カ リ 金属を表す 。 ）
    [0052] 式 中 、 Wに お け る保護基 と し て は 、 通常 アル ル の保護基 と し て常用 さ れてい るもの の う ち ア ル 力 リ 性条件下で脱離 し な い も の で あ れば いず れの も ので あ っ て も用 い る こ と が で き る 。 具体 的 に は 、 例 え ば 、 ベ ン ジ ル基 、 卜 リ チル基 、 モ ノ メ 卜 キ シ 卜 リ チル基 、 ジ メ 卜 キ シ 卜 リ チル基 、 卜 リ メ 卜 キ シ 卜 リ チル 基 な ど の ァ ラルキル基 、 リ メ チルシ リ ル基 、 卜 リ エ チル シ リ ル基 、 t -プチル ジ メ チルシ リ ル基 、 t -ブチルジ フ I ニルシ リ ル 基 、 ジ メ チル フ I ニル シ リ ル基な ど の シ リ ル基 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビラ 二ル基 、 メ 卜 キ シ メ チル基な ど の 置換 ア ルキル基な ど を例 示 す る こ と がで き 、 特 に シ リ ル基が好適で あ る 。
    [0053] ま ず 、 前記一般式 [ H ] ま た は [ IV ] で表さ れる 化合物 と 有 機 ア ル カ リ 金属 と を 、 溶媒、 例 え ばジ ェ チル エ ー テル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等の エー テル系溶媒中 、 — 80 °G 1 0 °G の 温度で 、
    [0054] 0 . 2 〜 1 0時間反応 さ せ る 。 有機 アル カ リ 金属 と し て は 、 例 え ば、 ボ タ シ ゥ ム ビス 卜 リ メ チル シ リ ル ア ミ ド 、 ソ ジ ゥ ム ビ ス 卜 リ メ チルシ リ ル ア ミ ド及 ぴ リ チ ウ ム アルキル ア ミ ド を挙 げ る こ と が で き る が 、 特 に リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ド （ L D A ) 、 リ チ ウ ム 2 , 2 , 6 , 6 -テ 卜 ラ メ チル ピ ペ リ ジ ド （ L 丁 M P 〉 が 好適で あ る 。 か か る リ チ ウ ム ア ルキル ア ミ ド は 、 反応直前 に 調 製 し た ち の を使用 す る の が 好 ま し い 。 例 え ば ジ イ ソ プ ロ ピル ァ ミ ン な ど の 二級 ァ ミ ン と n -ブチル リ チ ウ ム な ど の ア ルキ ル リ チ ウ ム を 溶媒、 例 え ぱジェチルエーテル、 ジ ォキサ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン 中 、 不活性ガ ス 、 例 え ば アルゴン ガ ス の存在下、 一 8 (TC 1 01；で 0 . 2〜 5 時間攪拌反応さ せ た も の が好適で あ る 。
    [0055] こ の有機アルカ リ 金属 は 、 一般式 [ E ] ま た は [ W 3 で表さ れる化合物 1 モル に 対 し て 、 通常 、 2 〜 5 モルの範囲で使用 す る 。
    [0056] 引 き続き 、 種々 の 求電子試薬 、 即 ち 前記一般式 R 2 X 1 ま た は Έ 1 X 2 で表さ れる化合物を一般式 [ I ] ま た は [ IV ] で表 さ れる化合 ½ Ί モルに対 し て 1 〜 5 モル程度 となる よ う に 添加 し 、 上記有機アルカ リ 金属 と同様の反応条件下に反応さ せる 。
    [0057] 上記求電子試薬 は 、 上記 に 定義 し た ま た は R 1 を含むも ので あ る が 、 例 え ば種々 の ジ ァ リ ールジスルフ イ ド 、 ァ リ ール スルフ エ ニルク ロ リ ド 、 ジ アルキルジ スル フ イ ド 、 ジ シ ク ロ ア ルキルジスルフ イ ド 、 ア ルキル八ラ イ ド 、 ベ ンジルブ 口 ミ ド等 の ァ ラ ルキルハ ラ イ ド 、 安息香酸や イ ソ 酪酸等の有機酸の酸ハ ラ イ ド 、 酸無水物若 し く はその エステル 、 フ エ ナシル ク ロ リ ド 等の ァ リ ール カ ルポ ニル アルキルハ ラ イ ド 、 ハ ロ ゲ ン等が挙げ ら れる。
    [0058] 尚 、 一 般式 [ I 〗 で 表さ れる化合物 は 公知 の 方法 に 準 じ て 調 製す る こ と がで き る 。 例え ば 、 卜 リ メ チル シ リ ル化 し た ゥ ラ シ ル誘導体 と （ 2 -ァ セ 卜 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チルブ ロ ミ ド を縮合 さ せ 、 加水分解後 、 上記保護基を導入 す る 方法 に よ り 一般式 [ E ] で表さ れる原料化合物 を得る こ と が で き る （ 詳細 は 、 C an. J . C hem. , 60, 547 ( 1982 ) な ど参照 ） 。
    [0059] 保護基 の導入 は常法 に 従 っ て 行 う こ と がで き る 。
    [0060] 例 え ば 、 シ リ ル保護基の導入 は 、 溶媒 、 例 え ば ピ リ ジ ン 、 ピ コ リ ン 、 ジェ チル ァ ニ リ ン 、 ジ メ チル ァ ニ リ ン 、 卜 リ エ チル ァ ミ ン 、 ジ メ チルホルム ア ミ ド 、 ァ セ' 卜 二 卜 リ ル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の単独 ま た は 混合溶媒中 で シ リ ル化剤 、 例 え ば塩化 卜 リ メ チル シ リ ル 、 塩化 t-プチル ジ メ チルシ リ ル を 1 〜 10倍 モ ル 、 反応温度 0〜 5(TCで反応 さ せ る こ と に よ り 実施 す る こ と が で ぎ る 。
    [0061] 一般式 [ IV ] で表 さ れる 化合物 は上 記反応式 （1) に よ り 合成 さ れる （ R 1 = H ) 。
    [0062] 次 いで 、 か く し て 得 ら れる一般式 [ VI ] で表さ れ る 化合物 を 、 必要 に 応 じ て ヌ ク レ オ シ ド の通常の 分離 、 精製手段 、 例 え ば再 結晶 、 吸着な ら び に イ オ ン交換 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ーな ど に よ り 分離、 精製 し た後、 水酸基の保護基を除去する 。
    [0063] 保護基の 除去方法は、 使用 し た保護基に応じ て公知の方法、 例えば酸加水分解法、 フ ッ 化ア ンモニゥム処理、 接触還元法な どを適宜選択 し て実施する こ と ができる 。
    [0064] か く し て得られる一般式 [ I ] で表される本発明化合物 は 、 通常のヌ ク レオシ ドの分離精製法、 例えば再結晶、 吸着若 し く はイ オン交換ク ロマ ト グラフ ィ ー法を適宜選択 し て分離精製す る ができる
    [0065] 上記 （1 )及び （2 ) の方法によ っ て得られた化合物中、 ベンゼ ン環上に二 卜 口 基を有するもの は、 下記反応式 （3 ) に示すよ う に水素化によ り ア ミ ノ基に変換できる 。 水素化は、 パラジ ウム 炭素等の触媒存在下、 アルコ ール、 酢酸等の有機溶媒中で室温 か ら 80で の適当な温度で実施される 。
    [0066] ( 3 )
    [0067] ΝΗ.
    [0068] ( 上記式中の記号は既に定義 し た とお り である 。 ） ま た 下記反応式 （4 ) に 示す ご と く 、 ァ リ ールチ オ基 、 アルキ ルチ オ 基及び シ ク ロ アルキルチ 才 基 は 、 過酸化水素、 メ タ ク ロ 口 過安息香酸等の酸化剤 に よ り 対応す る ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基、 アルキルスル フ ォ キ シ ド 基及び シ ク ロ アル キルスル フ ォ キ シ ド基へ変換でき る
    [0069] ( 4 )
    [0070] X X
    [0071] R R γへ N AS一 R4
    [0072]
    [0073] I
    [0074] o
    [0075] ( 上記式で R 4 は ァ リ ール基 、 アルキル基 ま た は シ ク ロ ア ルキ ル基を表す 。 そ の他の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ） ま た 下記反応式 （ 5 ) に 示す よ う に フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド誘 導体 と ベ ンゼ ン環上 に 種々 の 置換基を持つ ァ リ 一ル チ オ ナ 卜 リ ゥ ム塩 ま た は ァ リ ール ォキ シ ナ 卜 リ ゥ ム塩 と をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， アル コ ール ， ジ メ チルホルム ア ミ ド ， ァ セ 卜 二 卜 リ ル等 の有機溶媒中 、 室温か ら 1 00 C の適当 な温度で反応 さ せ る こ と に よ り 、 対応す る 置換 ァ リ ールチ オ基 に 変換で き る ( 5 )
    [0076] （ェ）
    [0077] ( 上記式で B は S ま た は 0 を表 し 、 R 5 及び R 6 は塩素原子、 臭素原子、 弗素原子、 ヨ ウ素原子等の八 ロ ゲ ン原子 ； メ チル基 ェチル基、 プ ロ ピル基、 ブチル基等の アルキル基 ： 卜 リ ク ロ ロ メ チル基等のハ ロ ゲ ン化アルキル基 .； メ 卜 キ シ基、 エ ト キシ基 プ ロ ポキシ基、 プ 卜 キ シ基等の アル コ キシ基 ： ヒ ド ロ キ シル基 二 卜 口 基 ； ア ミ ノ 基 ； シ ァ ノ 基 ； ァ セチル基等の ァ シル基等を 表す 。 そ の他の記号 は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0078] ま た本発明化合物 は 、 例 えば下記反応式 （6 ) に 従 っ て合成で ぎ る (6)
    [0079]
    [0080] 脱保護基
    [0081] (I)
    [0082] ( 上記式 中 の記号 は既 に定義 し た と お り で あ る 。 ） ま た 本発明化合物 は例 え ば下記反応式 （ 7) に 従 っ て 合成で き る
    [0083] (7)
    [0084]
    [0085] 脱保護基
    [0086] - (ェ） ( 上記式で R 7 はメ チル基、 ェ チル基等の アルキル基 ； フ エ 二 ル基、 卜 ルイ ル基等のァ リ ール基 ； シ リ ル基等の保護基を表 し 、 そ の他 の記号は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0087] 上記反応式 （6)及び （7) の反応 は 、 パラ ジ ウ ム触媒の存在下、 ジェチルァ ミ ン 、 卜 リ エ チルァ ミ ン等の ア ミ ンを溶媒 と し 、 室 温から '70で の適当 な温度で実施で きる 。 ァ セ 卜 二 卜 リ ル等 の溶 媒を追加 すれば反応を よ り均一 にできる 。 触媒 と し て は 、 ビス
    [0088] ( 卜 リ フ エ ニルフ ォ ス フ ィ ン ） パ ラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド 、 テ 卜 ラ キ ス - ( 卜 リ フ エ ニルフ ォ ス フ ィ ン ） ゾ ラ ジ ウ ム （ 0 ) 、 ビ ス
    [0089] ( ジ フ I ニル フ ォ ス フ イ ノ ） エ タ ン ♦ パラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド等 のパラ ジ ウ ム触媒 と ヨ ウ化第一鋇 を耝み合わせて 使用 す る こ と がで き る 。 ま た本発明化合物 は 、 例 えば上記反応式 （6)及び （7) に お け る ア セ チ レ ン化合物 の代 り に ォ レフ ィ ン化合物 H2C= CH- R8
    [0090] ( ただ し R 8 は ア ルコ キシ カ ルポニル基、 二 卜 リ ル基、 カ ルパ モ イ ル基等を示す 。 ） を用 い下記反応式 （8)及び（9) に 従 っ て 合成で き る 。 (8)
    [0091]
    [0092] 脱保護基
    [0093] (I)
    [0094] ( 上記式 中の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0095] (9)
    [0096] X X
    [0097] CH=CH- ,8
    [0098] A H2C=CH-R A
    [0099] Y八 N R2 パラジウム触媒 八
    [0100] W W
    [0101] 脱保護基
    [0102] (I)
    [0103] ( 上記式 中 の 記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0104] パ ラ ジ ウ ム 触媒 は 上記反応式 （ 6 )及び （ 7 ) で 説 明 し た と お り である
    [0105] ま た本発明化合物 は、 例えば下記反応式 （10)に よ り 合成でき る
    [0106] (10)
    [0107]
    [0108] (I)
    [0109] (上記式中で 、 Χ は塩素原子 、 臭素原子 、 ヨ ウ 素原子等 の ハ ロ ゲン原子を表す。 その他の記号は既に定義し た と お り であ る 。 ）
    [0110] ま た本発明化合物 は、 例えば下記反応式 （11)及び（12)に従 つ て合成できる (11
    [0111] （I)
    [0112] ( 上記式 中 の記号 は既 に 定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0113] (12)
    [0114] y
    [0115]
    [0116]
    [0117] ( 上記式中 の記号は既に定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0118] 1
    [0119] 即 ち 、 前記反応式 （ 1 )及び （ 2 ) お い て R ' X L ま た は
    [0120] 0 R の代り に H G— C H ( た だ し 、 R 9 及び R 10
    [0121] 10
    [0122] R は水素原子 、 メ チル基、 ェチル基、 プ ロ ピル ¾ 等の ア ルキル基 ま た は フ ヱ ニル基等の ァ リ ール基を表 す 。 ） を用 い る 上記 の方 法 は 、 周 様 な 反 応処 理 に よ り 得 ら れ た 中 間 体 よ り 、 脱 水 試 薬 ( メ シル ク 口 リ ド 、 卜 シ ル ク 口 リ ド 、 チォ ニル ク ロ リ ド等 ） を 用 い て 脱水 し 、 アルケ ニル基 を導入す る方法で あ る 。
    [0123] 上記反応式 （6)及び （7) で合成 し た ア ルキ ニル基を有 す る 化 合物 の 当 該 ア ル キ ニル基 は対応す る ア ル ケ ニル基や ア ル キ ル基 に 、 ま た 反応式 （8)〜 い 2)で合成 し た ア ルケニル基を 有 す る 化 合物 の 当 該 ア ルケニル基 は対応 す る アルキル基 に 水素化反応 に よ り 変換で き る 。 アルケニル基へ の還元 は アル コ ールや酢酸中 、 パラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム 、 パ ラ ジ ウ ム - 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 パ ラ ジ ウ ム - 炭酸 カ ルシ ウ ム - 酢髅鉛 、 パ ラ ジ ウ ム - 硫酸パ リ ゥ ム - キ ノ リ ン系等の 触媒 を 使用 し 、 水素ガ ス 雰囲 気下室温 か ら 80 C の適当 な温度で実施で き る 。
    [0124] ま た ア ルケ ニ ル基や アルキ ニル基 の アル キル基 へ の 遝元 は 、 触媒 と し てパラ ジ ウ ム - 炭素や 水酸化パ ラ ジ ウ ム を用 い 、 アル ケ ニ ル基 へ の 還元 と 同 じ 条件 で実施で き る 。
    [0125] ま た こ れ ら の反応 に よ り 得 ら れ た 6-置換 ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン や ァ シ ク ロ チ ミ ジ ン 誘導体 は 、 下記反応式 （ 13 )に 示 す よ う に ト ル ェ ンゃ キ シ レ ン 中で 2, !-ビ ス （ 4 -メ 卜 キ シ フ エ ニル ） -1 , 3 -ジ チ
    [0126] ァ - 2, 4 -ジ フ ォ スフ エ タ ン - 2, 4-ジスルフ ィ ド と加熟する こ に よ り 対応する 4-チォ誘導体に変換できる
    [0127] (13)
    [0128] -XI)
    [0129] ( 上記式中の記号は既に定義 した とお りである 。 ）
    [0130] ま た 4-チ才誘導体は、 ゥ リ ジンやチミ ジン誘導体を 5 塩化 リ ンゃ 才キシ塩化 リ ンにより 4-ク ロ 口体と し た後、 硫化水素ナ 卜 リ ゥ ムを反応さ せて得ら れる。
    [0131] ま た下記反応式 （14)に示すよう にァシ ク ロ ウ リ ジンやァ シ ク 口 チミ ジ ン誘導体は、 ジ.フ I ニル リ ン酸の存在下、 1- ( 2-メ シ チ レンスルフ ォ ニル） -3-二 卜 口 - 1 , 2, 4-卜 リ アゾール と ピ リ ジ ン等の有機溶媒中で反応させ 、 対応する 4- ( 3-二 卜 口 - 1 , 2, 4- 卜 リ アゾール ） 誘導体 と し 、 次いで ア ンモニア水を加えて室温 か ら 100°C ま での適当 な温度で反応させる と 、 対応する 4-ア ミ ノ 誘導体が得ら れる ( 1 -4 )
    [0132] アンモニア水
    [0133] ( 上記式中 の記号 は 既 に定義 し た と お り で あ る 。 ）
    [0134] 上記 し た 本発明 の 化合物 は 、 常法 に 従い そ の 薬学的 に 許容 し 得る塩 と し て も よ い 。 かか る塩 と し て は 、 例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム 塩 、 カ リ ウ ム塩等の ア ル カ リ 金属塩 、 マ グネ シ ウ ム塩等の ア ル カ リ 土類金属塩 、 ア ン ゥ ム塩 、 メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩 、 ジ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩 、 卜 リ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム 塩 、 テ 卜 ラ メ チル ア ン モ ニ ゥ ム塩等の アル キル ア ン モ ニ ゥ ム塩等が挙 げ ら れ る 。
    [0135] 本発 明 の 化合物 は 、 レ 卜 ロ ウ ィ ルス 等の感染 の 予 防 ま た は 治
    [0136] 療の た め に 、 ヒ 卜 に経口 、 経腸 、 非経口 あ る い は局所投与等の いず れの経路 に よ っ て も投与する こ と ができる 。 投与量は患者 の年齢 、 健康状態、 体重等 に応 じ て適宜決定さ れる が 、 一般的 に適切 な投与量は 、 1 日 当 り Ί 〜 1 00 Λ¾ / ^体重 、 好 ま し く は 、 5 〜 50fl g 体重の範囲か ら選ばれ、 1 回であるい はそれ以上 に 分け て 投与さ れる 。
    [0137] 本発 明 化合物 の製剤化 に際 し て は 、 通常使用 さ れる製剤用担 体、 賦形剤 、 そ の他の添加物 を含む組成物 と し て 使用 す る の が 普通である 。 担体は 、 固体でも液体でも よい 。 固钵担体 と し て は 、 例 えば、 乳糖、 白 陶土 （ カ オ リ ン ） 、 シ ョ 糖、 結晶 セル 口 ース 、 コ ーンス タ ーチ、 タ ル ク 、 寒天 、 ぺ ク チ ン 、 ス テ ア リ ン 酸、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 レ シ チン 、 塩化ナ 卜 リ ウ ム等 が挙げ ら れる 。
    [0138] 液状の担体 と し て は、 .例 えば、 グ リ セ リ ン 、 落花生油 、 ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン 、 オ リ ープ油 、 エ タ ノ ール、 ベ ン ジルアル コ ール 、 プ ロ ピ レ ング リ コ ール、 水等が挙げ ら れる 。
    [0139] 剤型 は種々 の形態を と る こ と がで き る 。 固体担体を用 い る 場 合は 、 錠剤 、 散剤 、 顆粒剤 、 カ プ セル化剤 、 坐剤 、 卜 ロ ー チ剤 等が挙げ ら れる 。 ま た 、 液状の担体を用 い る 場合 は 、 シ ロ ッ プ、 乳 液 、 軟 ゼ ラ チ ン カ プ セル 、 ク リ ー ム 、 ゲル 、 ペ ー ス 卜 、 ス プ レ ー 、 更 に は 、 注射液等 が挙げ ら れる 。
    [0140] [ 発 明 の 効 果 ]
    [0141] 本発 明 の新規な 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導 体 は 、 レ ト ロ ウ イ ルス等 に 対 し て 有効 な活性 を有 し 、 し か も 、 宿主細胞 に 対 する毒性 が比較的低い ので 、 抗 ウ ィ ルス剤 と し て 有効 に 使用 し 得る 。
    [0142] [ 実施例 ]
    [0143] 以下 、 実施例 に よ り 本発明 を具体的 に 説明 する 。 し か し な が ら 本発明 は こ れ等の実施例 に 限定 さ れ る も ので は な く 、 本発 明 の範 囲 内 に お い て多 く の変形や改変が可 能で あ る 。
    [0144] 以下 に 使用 す る 化合物 No. は表 一 1 の 化合物 No. に 対応 す る 。 参考例 1
    [0145] 卜 [ (2-t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] チ ミ ン （ 一般式 [ Π ] に お い て R 1 = C H 3 ， W = 2-t-ブ チル ジ メ チル シ リ ル （ T B D M S ) - 0 ( C H 2 〉 つ - 〇 — C H つ - , A = - N H - , X = Y = 〇 の 化 合物 ） の 製造
    [0146] 5-メ チル ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン 476^ ( 2.38mmo I ) に 塩 化 t - ブ チル ジ メ チル シ リ ル 580 （ 4 · 18 m m 0 I ) と イ ミ ダゾ ー ル 556 m3
    [0147] ( 8.17πιιηο I ) を加 え 、 更に ジ メ チルホルム ア ミ ド 10/ ^を加 え て 溶解さ せ 、 Ί 晚攪拌反応さ せ た 。 反応液を水お よ ぴ酢餒ェチル 各 200 に分配 し 、 酢酸ェチル層 を採取 し 、 減圧下濃縮 し た 。 残留物を シ リ カ ゲル （ 30 ） に 吸着させ 、 ベ ンゼ ンで洗髌 し た 後、 10% - メ タ ノ ール - ク ロ ロ ホルムで溶出させ 、 減圧下 に 濃 縮後、 水 - エ タ ノ ール を 罔 い て 結 晶化 し て 目 的 化 合 物 672
    [0148] ( 収率 90% ) を得た 。 融点 137〜 138で
    [0149] 実施例 1
    [0150] (1) 1- [(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ル才キ シェ 卜キシ ） メ チル ] - 6-フ エ 二 ル チ オ チ ミ ン （ 一 般 式 [ W ] に お い て R 1 = C H , , R 2 = - S -(0) , W = T B D M S - 0 - C H 2 C H 2 - 0 - G H 2 - , A = - N H - , Χ - Υ - Οの化合 物 ） の製造
    [0151] テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 10. meを一 70eG に冷却後 、 こ れ に アルゴン 気流下、 ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ン 0.263 ( 1.86mmol ) 、 n-プチ ル リ チ ウ ム （ 1.86mmo I ) を順次加 え 、 リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ド 溶液を得た 。 次 に ί-[(2-ぃァチルジ メ チル シ リ ル ォ キシ エ ト キ シ ） メ チル ] チ ミ ン 229^ ( 0.73mmol ) をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 に 溶解さ せ 、 こ れを上記 の リ チ ウ ム ジイ ソ プ ロ ピル ア ミ ド 溶 液 に 滴下 し 、 一 70°C で Ί 時間 反応 さ せ た 。 次 に ジ フ エ ニルジ スルフ ィ ド 332Λ¾> ( 1.52ιιιιηο I ) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 に 溶解 さ せ た も の を上記反応液 に 一 70°C に 保ち な が ら 滴下 し 、 1 時 間反応 さ せ た 。 反応後酢酸 0.2βώを加 え'.て 室温 ま で も ど し 、 ク ロ 口 ホルム層 - 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で分配 し 、 ク 口 口 ホ ル ム層 を濃縮乾固 し た 。 残渣を少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶 解 さ せ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 ク ロ 口 ホル ム で 溶出 さ せ 、 目 的化合物 226 ( 収率 73% ) を得 た 。
    [0152] 融点 89〜 90で
    [0153] (2) 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ I 二ル チ オ チ ミ ン （ 化合物 No. 1 ) の 製造
    [0154] 上記 （ 1 ) で得 た 1 - [( 2 - t -ブチル ジ メ チルシ リ ル 才キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ エ 二 ル チ オ チ ミ ン 98ffl3を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解 さ せ 、 酢酸 2 及び水 1 を加 え 、 室温で一晩反応 さ せた 。 反応液 を 減圧下濃縮乾固 し 、 シ リ カ ゲル （ 203 ) カ ラ ム に 吸着 さ せ Ί % - メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホル ム で 溶出 し 、 濃縮 後 、 酢 酸 ェ チル - メ タ ノ ー ル よ り 結 晶 化 さ せ 目 的 化 合 物 65 ( 収率 91% ) を得 た 。
    [0155] 融点 123〜 124 実施例 2〜 5
    [0156] (1) 参考例 1 と周様に処理 し て 、 保護基を有す る ァ シ ク ロ ウ リ ジ ン誘導体 （ 一 般式 [ H ] に お いて R 1 = F . C i , B 「 ま た は H , W = T B D S - 0 - C H C H 2 - 0 - C H 2 一 A = - N H - , X = Y = 0 ) を得た後、 実施例 1 と同様に 反応、 処理 し て表一 Ί の化合物 Νひ 2〜 5を得た 。
    [0157] 実施例 6〜 27
    [0158] 実施例 1 の ジフ エ ニルジスルフ イ ドの代 り に 、 各種ジ スルフ イ ド誘導体を用 い 、 実施例 1 の （1 ) , (2) と同様に し て 上記表- 一 1 の化合物 Να 6 〜 20お よび 22〜 28を得た 。
    [0159] 実施例 28
    [0160] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 4-ァ セ チルフ エ ニル - 1 -チォ ） チミ ン （ 化合物 to.20 ) の 製造
    [0161] (1 ) 1-[(2-t-ブチルジ メチルシ リ ル 才キシエ ト キシ ） メ チル
    [0162] 6-フ ェ 二ルチオ チ ミ ン 576 (1.37mmo I )をク 口 口 ホル ム 10κδ に 溶解さ せ 、 メ タ ク ロ 口 過安息香酸 235ffl3 (1.37mmol )を加 え 、 室 温で 20時間反応させた 。 反応後濃縮乾固 し 、 少量の ク ロ 口 ホル ム に溶解させ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に吸着さ せ 、 10% - n-へ キサ ン - ク ロ 口 ホル ム で溶出 さ せた 。 濃縮乾固 し て 、 1 -[(2-t-ブ チ ル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ-ン - 6-ィ ル - フ エ ニルスル フ ォ キ シ ド 177^ ( 収率 40% ) を得 た 。
    [0163] (2) 4-ァ セ チル チ オ フ ェ ノ ー ル 39^ { 0.25mmo I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解さ せ 、 ナ ト リ ウ ム ヒ ド リ ド 0, 25 mmolを加 え 、 室温で 1 時間反応 さ せた 。 こ の反応液 に （1) で得 た 1-[(2- t-プチルジ メ チルシ リ ル ォ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ ン - 6- ィ ノレ - フ エ ニルス ル フ ォ キ シ ド 87.5 ( 0.2 mmo I )を力 Πえ 、 還流 下 2 曰 圜反応さ せ た 。 こ の反応液 に 酢酸 5 fli£、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 Λώ及び水 1.5 /^を加 え 、 室温で 一 晩反応さ せ た 。 反応後 濃縮乾固 し少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 さ せ 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ た 。 3 % メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホ ル ム で 溶出 後 、 濃縮 乾固 し 目 的化合物 42 （ 収率 61 % ) を得た 。
    [0164] 融点 107〜 108 Ό
    [0165] 実施例 29
    [0166] 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ チル - 2 -チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 NO.29 ) の 製造
    [0167] 1 - [( 2 - t -プ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] チ ミ ン 3U ( Ί mmo I ) に 、 2， 2 ' - t-ブ チル ジ メ チノレ シ リ ル 才 キ シ -6, 6' -ジ ナ フ チル ジ スルフ イ ド 1.16 ^ ( 2 mmol ) を実施例 1 の （υ と同様に反応処理後 、 実施 ^ 1 (2) と同様 に反応 、 処理 し 、 1- [(2-ヒ ド ロ キシエ ドキシ ） メ チル ] -6- (6-t-プチルジ メ チルシ リ ルォキ シナ フ チル - 2-チ才 ） チミ ンを得た 。 こ れをテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 37fflgに 溶解さ せ 、 水 1 ΰώ及び 1 M - テ 卜 ラ ブ チルア ンモニ ゥ ム フ ルオ リ ド - テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 2 を 加 え 、 室温で 30分間 反応さ せた 。 反応後、 濃縮乾固 さ せ 、 残留 物 を少量の ク ロ 口 ホルム に溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に吸着さ せ、 5 % - メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルム で溶出 し 、 濃縮乾固後、 酢酸ェチルで結晶化させ 、 目 的化合物 315 （ 収率 42.8% ) を 得た 。
    [0168] 融点 188^
    [0169] 実施例 30〜34
    [0170] 実施例 1 の 卜 [(2-ぃブチルジメ チルシ リ ル才キ シエ ト キシ ） メ チル ] チ ミ ン の代 り に.1-[(3-ぃプチルジメ チル シ リ ル才キシ プ ロ ポキシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2- プチルジ メ チルシ リ ル 才 キシ - 1-メ チル エ ト キシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2-t-プチル ジ メ チルシ リ ル才キシ - 1 -t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ メ チ ルェ 卜 キシ ） メ チル ] チ ミ ン 、 1-[(2, 3-ジ - t-プチルジ メ チル シ リ ルォキ シプ ロ ポキ シ ） メ チル ] チ ミ ン ま た は 1-[1-(2-t-ブ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シエ ト キ シ ） ェ チル ] ゥ ラ シル を 用 い て 実施例 1 の （1 ) , (2) と 周様 に 処 理 し 、 表 一 1 の 化合物 NO. 30 〜 34を得 た 。
    [0171] 実施例 35
    [0172] [ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-ァ ミ ノ フ エ 二ル - 1 -チ '才 〉 チ ミ ン （ 化合物 No.35 ) の 製造
    [0173] 1 - [ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2 -ニ ト ロ フ ヱ ニル 一 1 -チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 No. 16 ) 200^ (0.57mmo l )を 酢酸 12/ϊώ、 エ タ ノ ール こ 溶解 し 、 5 %パラ ジ ウ ム - 炭素 50¾3を加 え 、 1 気圧 、 水素雰囲気下 、 室温で 6 時間反応さ せ た 。 パ ラ ジ ウ ム - 炭素を 瀘過 除去後 、 濃縮乾固 し 、 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結 晶 化 し て 目 的化合物 を得た 。
    [0174] 融点 140 ί
    [0175] 実施例 36
    [0176] 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (3-ァ ミ ノ フ エ 二ル チ 才 ） チ ミ ン （ 化合物 No.36 ) の 製造
    [0177] 実施例 35の 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-二 卜 口 フ エ ニル - 1 -チ 才 ） チ ミ ン の 代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ .ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (3 -二 卜 口 フ エ ニ ル - 1 -チ 才 ） チ ミ ン を 用 い 、 同様な反応処理を行っ て トルエン - エ タ ノ ールで結晶化 し 、 目 的化合勒を得た 。
    [0178] 融点 235〜 238eC
    [0179] 実施例 37
    [0180] 1-[ (2-ヒ ド ロ キシェ 卜キシ ） メ チル ] チミ ン - 6-ィ ル フ エ 二 ルスル フ ォ キシ ド （化合物 o. 7〉 の製造
    [0181] 1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル】 - 6-フ ェ ニルチオチミ ン lOOfflgを酢酸 2 ， エタ ノ ール 3 /^に溶解 し 、 30%過酸化水 素水 0.7fflgを加 ^、 室溫で 1 週間反応させた 。 齚酸ェチル層 - 水層で分配し 、 醉酸ェチル層を濃縮乾固 した 。 エタ ノ ール - 卜 ルェンで結晶化 し 、 目 的化合物 28.3 （収率 26。5% ) を得た 。 融点 130Ό
    [0182] 実施例 38
    [0183] 1-[(2_ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル 】 -6- (2-フ エ 二ルェチニル ） チミ ン （ 化合物 NO.38) の製造
    [0184] (1 ) [(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] チミ ン 3· 14g dOmmol )に実施例 Ί の （1) のジフ エ ニルジスルフ イ ドの代 り に 、 ヨ ウ素 （ 20mmo I ) を用 いた他は周様に反応、 処 理 し 、 1 -[(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] - 6-ョ ー ド チ ミ ン を 3. 112 ( 収率 70.6% ) 得 た 。
    [0185] (2) ( 1 )で得 た 1 - [ ( 2 - t -プチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6-ョ ー ド チ ミ ン 440^ ( 1 mmo I 〉 を 卜 リ エ チル ァ ミ ン 1 及び ァ セ 卜 二 卜 リ ル 3 に 溶解 し 、 ビ ス （ 卜 リ フ エ ニル ホ ス フ イ ン ） パラ ジ ウ ム ジ ク ロ リ ド 70.2/¾r、 ヨ ウ 化第一 銅 19Λ¾Τ及 び フ I 二ル ァ セ チ レ.ン 0.33 を加 え 、 60D で 1.5時間反応 さ せ た 。 室湿 に も ど し 濃縮乾固後 、 ク ロ 口 ホ ルム層 - 水層 で分 配 し 、 ク ロ 口 ホル ム層 を濃縮乾固 し た 。 残留物 を少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 さ せ 、 30% η - へ キ サ ン - ク ロ 口 ホル ムで溶出さ せ た 。 濃縮後 ， 残留物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 ^ に 溶解 し 、 酢酸 及び水 2.5mgを加 え 、 室温で 一 晚 反応 さ せ た 。 反応液 を 濃縮後 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結晶 化 し 目 的化合物 250 ( 収率 84% ) を得 た 。
    [0186] 融点 214T)
    [0187] 実施例 39
    [0188] 1-[ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (1-プ ロ ピニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.39) の 製造
    [0189] 実施例 38の （2) の フ エ ニル ア セ チ レ ン の代 り に メ チル ァ セ チ レ ン を 用 い た 他 は周様 に 反応 、 処 理 し て 目 的化合物 （ 収率 53% ) を得た 。
    [0190] 融点 169
    [0191] 実施例 40
    [0192] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キシ ） メ チル 】 - 6-ェチニルチミ ン （ 化 合物 to.40) の製造 - 実施例 38の （2) の フ エ ニルア セ チ レ ンの代-り に 、 卜 リ メ チル シ リ ルア セ チ レ ン 0.82 ( 6 mmo I ) を用 い 、 1 - [ (2- 1-プチルジ メ チルシ リ ル才キシエ ト キシ ） メ チル ]-6-ョ ー ド チ ミ ン
    [0193] ( 2 mmol ) と 同様に反応、 処理 し て 1 -[( 2-ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2 -卜 リ メ チルシ リ ルェ チニル ） チ ミ ンを得た 。 こ れを メ タ ノ ール 100 に 溶解 し 、 1 N - 水酸化 ナ ト リ ウ ム水溶 液 を加え 、 室温で 2 分間反応後 、 塩酸で中和 し 、 濃縮 し た 。 こ れを 、 酢酸ェチル層 - 水層で分配 し 、 酢酸ェチル層 を濃縮乾 固後、 ト ルエ ン - エ タ ノ ールで結晶化 し 目 的化合物 170 ( 収 率 38% ) を得た 。
    [0194] 融点
    [0195] 実施例 41
    [0196] 1 - [(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ ェ ニル ビニル 〉 チ ミ ン （ 化合物 No.41 ) の 製造 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- ( 2 -フ エ 二 ルェ チ二 ル ） チ ミ ン （ 化合物 NQ 3δ) ( 0.4mmol )を エ タ ノ ール 15 と 酢 酸 3 こ 溶解 し 、 10 %パ ラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム 17^を加 え 、 1 気圧水素雰囲気中 、 室温 に て 2分 間攪拌 し た 。 反応終了 後パラ ジ ウ ム - 硫酸バ リ ウ ム を瀘過 し て 除 き 、 瀘液 を 濃縮乾固 し 、 ト ルエ ン よ り 結晶 化 し 、 目 的化合物 を 106/»3 ( 収率 88% ) 得 た 。
    [0197] 融点 144°C
    [0198] 実施例 42
    [0199] 1- 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ；！ -6-(1-プ ロ べ ニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.42〉 の 製造
    [0200] 実施例 41の化合物 No.38の代 り に 1- [(2 -ヒ ド ΰキ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 6 - ( 1 -プ ロ ピ ニル ） チ ミ ン （ 化合物 No.39〉 を用 い て 周 様 に 反応 、 処理 し 、 目 的化合物 を得 た 。
    [0201] 融点 97°C
    [0202] 実施例 43
    [0203] 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 6 -ピ ニルチ ミ ン （ 化合物 No.43 ) の 製造
    [0204] 実施例 41の化合物 No.38の代 り に 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-ェチニルチミ ン （ 化合钧 Mo.40) を用 いて 同様 に 反応 、 処理 し て 目 的化合物 を得た 。
    [0205] 融点 114で
    [0206] 実施例 44
    [0207] 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-ョ一ド - 6-フ ェ ニル チ才 ゥ ラ シル （ 化合物 Να 44〉 の 製造 . (1) テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を一 70で に冷却後、 こ れ に アル ゴ ン気流下 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ピペ リ ジ ン 2.1 g ( 15mmol ) 、 n-プチル リ チウ ム （ 15mmol ) を顒次加 え 、 リ チウ ムテ 卜 ラ メ チ ル ビペ リ ？ ド溶液を得た 。 次に 卜 [(？ -ぃプチルジ メ チルシ リ ル ォキ シ エ ト キ シ ） メ チル ]-6-フ ェ ニルチオ ゥ ラシル 2.04？ ( 15 mino I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に 溶解さ せ 、 こ れを上記の リ チウ ムテ 卜 ラメ チル ピペ リ ジ ド溶液 に 滴下 し 、 ― 70°Gで Ί 時間 反応させた 。 次 に ヨ ウ 素 3.813 (15mmol )を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 20 に 溶解さ せ た も のを上記反応液 に一 70で に保ち なが ら 滴下 し 、 Ί 時間反応さ せた 。 反応後酢酸 0.8βΐδを加 え 、 室温 ま で も ど し 、 ク ロ 口 ホルム層 - 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で分配 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム層を 濃縮乾固 し た 。 残留物 を石油 エ ー テルよ り 結晶 化さ せ l-[(2-t-プチルジ メ チルシ リ ル才キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 5 -ョ ー ド - 6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シソレ 1.8353 ( 収率
    [0208] 62.8% ) を得 た 。
    [0209] 融点 84〜 85°C
    [0210] (2) 上記 （1) で得 た 1-[(2-t-ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ 〉 メ チル ]-5 -ョ ー ド - 6-フ エ 二 ルチ オ ゥ ラ シ ル を実施例 1 の （2) と 同様 に 反応 、 処理 し 目 的化合物 を得 た 。.
    [0211] 融点 180〜 182 Ό
    [0212] 実施例 45
    [0213] 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5-(2 -フ エ 二ルェ チニル ） - 6-フ I 二 ル チ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.45 ) の製造
    [0214] 実施例 38の （ 2 ) の 1 - [( 2 - プチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] - 6 -ョ ー ド チ ミ ン の 代 り に 1 - [( 2 -いプ チル ジ メ チ ルシ リ ル ォキ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] - 5 -ョ 一 ド - 6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シ ルを用 い 、 同様 の 条件で 反応処理 し 、 酢酸 ェ チル よ り 結 晶 化 し 目 的化合物 を得た 。
    [0215] 融点 146〜 148 Ό 実施例 46
    [0216] 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ] -5-(1-プ ロ ピニル）-6- フ エ 二ルチオゥ ラシル （化合物 No.46 ) の製造
    [0217] 実施倒 45のフ エ ニルアセチレ ンの代り にメ チルア セチ レンを 用 い周様の条件で反応、 処理し 、 酢酸ェチルよ り 結晶化 し 、 目 的化合物を得た 。
    [0218] 融点 165〜 166, 5 で
    [0219] 実施例 47
    [0220] 1-[(2 -ヒ ド ロキシエ ト キシ ） メ チル ]-5-ェチニル - 6-フ エ ニル チォゥラシル （ 化合物 NO.47 ) の製造
    [0221] 実施例 40において、 1-[(2-t-ブチルジメ チルシ リ ル才キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6-ョ ー ドチミ ンの代り に 1-[(2-t-プチルジメ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ]-5-ョ 一 ド - 6-フ ェ ニルチ 才ゥラシルを用 いる他は同様に し て 、 [(2-ぃプチルジメ チル シ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ] -5-(2-卜 リ メ チルシ リ ルェチ ニル） -6-フ エ 二ルチオ ゥラ シルを得た。 これをテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ランに溶解し 、 テ 卜 ラブチルア ンモニゥムフ ルオ リ ドで脱シ リ ル化 し 、 目 的化合物を得た 。
    [0222] 融点 163〜 165 実施例 48
    [0223] 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5- (2-フ エ 二ル ビ ニ ル ） - 6-フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル （ 化合物 No. 48 ) の 製造
    [0224] 実施例 41の 1 - [ (2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二 ルェ チニ ル ） チ ミ ン の代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -5- (2 -フ エ 二 ル ェ チ ニ ル ） -6 -フ エ 二ル チ オ ゥ ラ シ ル を 用 い 、 同様な反応 を 2 日 間行い 、 周様 に 後処理を し て 、 酢酸 ェ チル - π-へキ サ ンで結晶化 し 、 目 的化合物 を得た 。
    [0225] 融点 141〜 145 。C
    [0226] 実施例 49
    [0227] 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル 〗 -5- (1 -プ ロ ぺ ニル ）-6- フ I 二 ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.49 ) の 製造
    [0228] 実施例 41の 1 - [ (2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二ル ェ チニ ル ） チ ミ ン の代 り に 、 1 - [ ( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ 〉 メ チル ] - 5 - ( 1 -プ ロ.ピニル ） - 6 -フ ェ ニル チ オ ゥ ラ シ ルを 用 い 、 同様な反応 ， 処理 を行い 、 イ ソ プ ロ ピル エ ー テ ル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を得 た 。
    [0229] 融点 76〜 77。C 実施倒 50
    [0230] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-ビニル - 6-フ エ ニルチ ォ ゥ ラ シル （ 化合物 to.50 ) の 製造
    [0231] 実施例 41の 1-[ (2-ヒ ド ロ キ シエ ト キ シ ） メ チル ] -6- (2-フ エ 二ル ェチニル ） チ ミ ンの代 り に 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ェ チニル - 6-フ I 二ルチオ ゥ ラシルを用 い周様な反応、 処理を行い 、 酢酸ェチル - n-へ キサン よ り 結晶化 し 、 目 的化合 物 を得た 。 '
    [0232] 融点 100〜 103
    [0233] 実施例 51
    [0234] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ベ ン ジル - 6-フ エ ニル チォ ゥ ラ シル （ 化合 ¾ No.51 ) の製造
    [0235] 実施倒 44の ヨ ウ素のかわ り にベ ン ジルブ 口 ミ ド を用 い 、 同様 な反応 、 処理を行い 、 イ ソ プ ロ ピルエ ー テル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を得た 。 .
    [0236] 融点 126〜 128 V
    [0237] 実施例 52
    [0238] 1 - [(2 -ヒ ド ロ キシ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5, 6-ジ フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 No.52 ) の 製造 実施例 44の ヨ ウ 素 の 代 り に 、 ジ フ エ ニ ル ジ スル フ イ ド を 用 い 、 同様の反応 、 処理を行 い 、 卜 ルェ ン よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を 得 た 。
    [0239] 融点 146〜 148 °C
    [0240] 実施例 53
    [0241] 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5 -ベ ン ゾ ィ ル - 6-フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル （ 化合物 No.53〉 の 製造
    [0242] 実施例 44の ヨ ウ素の代 り に べ ンゾイ ル ク 口 リ ド を用 い 、 周様 な 反応 、 処理を行い 、 酢酸ェ チル よ り 結晶化 し 、 目 的化合物 を 得 た 。
    [0243] 融点 150〜 151
    [0244] 実施例 54
    [0245] 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5-ィ ソ ブ チ ロ イ ル - 6- フ I 二ル チ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NO.54 ) の製造
    [0246] 実施例 44の ョ ゥ素.の代 り に イ ソ ブ チ ロ イ ル ク ロ リ ド を 用 い 、 周 様 な 反応 、 処理を行い 、 酢酸 ェ チル よ り 結晶化 し 、 目 的化合 物 を 得 た 。
    [0247] 融点 4〜 145 で 実施例 55
    [0248] 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-5-フ エ ナ シル - 6-フ エ 二 ルチオ ゥ ラ シル （ 化合物 o.55 ) の製造
    [0249] 実施例 44の ヨ ウ素の代 り に フ エ ナシルプ ロ ミ ド を用 い 、 同様 な反応、 処理を行い 、 群酸ェ チルよ り 結晶化 し 、 目 的物 を得た 。 融点 151.5〜 153.5 °C
    [0250] 実施例 56
    [0251] 1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ ェ ニルチオ シ 卜 シ ン ( 化合物 No.56〉 の 製造
    [0252] 1-[(2-t-プチルジメ チルシ リ ル才キシエ ト キ シ ） メ チル ]-6- フ エ 二ルチオ ゥ ラ シル 200/^ ( 0.49mmo I ) を ピ リ ジン 1.3 に 溶解 し 、 2, 4, 6-卜 リ メ チルベ ンゼ ン - 1-スルホ 二ル -(3-二 卜 口 - 1 , 2， 4-卜 リ ァゾール ） 121 ( 2.45mmo I ) 、 及ぴ 1 , 1-ジ フ エ 二ル リ ン酸 61. m ( 0.245mmo I )を加 え 、 室温で一晚反応 し た 。 反応後、 水 1 及ぴ.ェ タ ノ ール Ί を加 え 、 室温で 20分間放置 し た後、 濃縮乾固 し た 。 残留 tJ を少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム に 吸着後、 30% へ キサン - ク ロ 口 ホ ルムで 溶 出 し 、 濃縮 し た 。 こ の残留物 を ジ ォキサ ン に 解 し 、 濃 ァ ンモニ ァ水 を加 え 、 室温で 30分間反応 し 、 濃縮乾固 し た 。 残渣 を少量の ク ロ 口 ホルム に 溶解 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム に 吸着 後 、 4 % メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルム で溶出 し 、 濃縮 し た 。 こ の 残 留 物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 «ώに 溶 解 し 、 酢 酸 及 び 水 0.5 ^を加 え て 室溫で一晩反応 し た 。 濃縮乾固後 、 エ タ ノ ール で結晶化 し 、 目 的化合物 70.3 （ 収率 49% ) を得た 。
    [0253] 融点 202 °C
    [0254] 実施例 57
    [0255] 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-5 -メ チル - 6 -フ エ ニルチ オ シ 卜 シ ン （ 化合物 No.57 ) の製造
    [0256] 実施例 56の 1-[(2-ぃブチルジ メ チルシ リ ル ォ キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] -6-フ ェ 二ルチ オ ゥ ラ シルの代 り に 1-[(2-t-プチル ジ メ チルシ リ ルォ キ シ エ ト キ シ ） メ チル ] - 6 -フ エ 二ル チ オ チ ミ ン を 用 い 、 同様 に 反応 、 処理 し 、 エ タ ノ ー ルで結晶化 し て 目 的化合 物 を得た 。
    [0257] 融点 220eC
    [0258] 実施例 58
    [0259] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル〗-2-チ ォ - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 NQ 58) の 製造
    [0260] (1) 2 - チ 才 ゥ ラ シル 3.84g (30mmol )を塩化メ チ レ ン に 懸 濁 し 、 ビス （ 卜 リ メ チルシ リ ル） ァセ 卜 ア ミ ド 17. (72mmol ) と齚酸 （ 2-ァ セ ト キシエ ト キシ ） メ チル 7.23 (45mmol )を加え、 室温で 20分囿反応後、 0 に冷却 し 、 塩化第二スズ ( 45 mnio! ) を加えた 。 室温に戻 し 、 ー晚反応し た後、 永と炭酸水素 ナ ト リ ウムを加えた。 析出する固体を瀘過除去後、 塩化メ チ レ ン層 - 水層で分配 した 。 塩化メ チ レ ン層を濃縮乾固後、 残留物 を少量の ク ロ 口 ホルムに溶解 し、 シ リ カ ゲルカ ラムに吸着 し 、 2.5 %メ タ ノ ール - ク ロ 口 ホルムで溶出 し 、 濃縮し た 。 この残 留物 を エ タ ノ ール 5 ^に 溶解 し 、 Ί Ν - 水酸化 ナ ト リ ウ ム水 溶液 5 を加え、 室温で 10分間反応 した 。 反応後ダウエ ッ ク ス 一 50陽イ オン交換樹脂 （ H + 型） で中和 し 、 樹脂を濾過によ り 除去後、 濃縮乾固 した 。 この残留物をジメ チルホルムア ミ ド 15 ^に溶解 し 、 ブチルジメ チルシ リ ルク ロ リ ド 600/^ (4mmol ) 、 イ ミ ダゾール 270fl¾f ( 4 mmol ) を加え、 室温で 1 時間反応 し た 。 水 を加え、 析出し た固体を瀘取 し 、 乾燥 した。 トルエン - へキサンで再結晶化を行い 1-[ (2- プチルジメ チルシ リ ル才ヰ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-2-チォゥ ラ シルを 716^ ( 収率 7.5% ) に o
    [0261] 融点 121°C 2) 卜 [ ( 2 -ぃァチル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]
    [0262] - 2-チ ォ _ 6-フ ル チ オ ゥ ラ シル （ 一般式 [ VI ] に於 い て
    [0263] R 1 = H , W = T B D M S - 0 - C H C H 0 0 - C H
    [0264] R S -<0 , A = - N H - , X = S , Y = 0の化合 物 〉 の 製造
    [0265] 実施例 1 ( 1 ) の 1 - [( 2 - 1 -プ チル ジ メ チル シ リ ル 才 キ シ ェ ト キ シ ） メ チル 〗 チ ミ ン の代 り に （ 1 ) で得た 1 - [( 2 - t -ブ チル ジ メ チ ルシ リ ル ォキ シエ ト キ シ ） メ チル ]-2-チ 才 ゥ ラ シルを実施例 1 と 同 様 に 反応 ， 処理 し 、 1 - [( 2 - 1 -ブ チル ジ メ チルシ リ ル 才 キ シ エ ト 丰 シ ） メ チル ]-2-チ 才 - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シルを得 た 。 融点 105°C
    [0266] (3) 実施例 Ί の （2) の 卜 [(2-t-ブチル ジ メ チル シ リ ル ォ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ ル チ オ チ ミ ン の代 り に （ 2 ) で得 た
    [0267] 1-[(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チ ル ]-2 -チ 才 - 6 -フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル 12 を 、 実施例 1 の （ 2 ) と 周 様 に し て 反応 、 処理 し た 。 残留物 を 水 - エ タ ノ ールで結晶 化 し 、 目 的化合物 （ 化合物 No.58 ) を得 た
    [0268] 融点 146 実施例 59
    [0269] 1-[(2 -ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-2-チォ - 6-フ エ 二ルチオ チミ ン （ 化合物 NO.59) の製造
    [0270] テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 2， 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ピペ リ ジ ン 0.09m2 ( 0.52mmol ) を加 え 、 一 70。G に泠 ¾0後アルゴ ン気流下 、 n-ブチル リ チウ ム： (0.52mmol )を加 え 、 リ チウ ム 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チル ビペ リ ジ ド溶液を得すこ 。 次 に 、 1-[(2-ぃブチル ジ メ チル シ リ ル ォキシェ 卜 キシ ） メ チル ]-2-チ才 - 6-フ エ ニルゥ ラ シル 100 ( 0.24mmo I ) を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 に 溶解さ せ 、 こ れを上記の リ チウ ム 2, 2, 6, 6-テ 卜 ラ メ チ ル ピ ペ リ ジ ド 溶 液 に 滴下 し 、 一 7(TC で 1 時間反応さ せた 。 次に ヨ ウ化メ チル 0.07 ( 1.2mmo I )を上記反応液に加え、 1 時間反応さ せ た 。 次 に実施 例 1 の （1) と同様の 反応後の処理を行っ た後、 実施例 1 の （2) と周様の反応、 処理を行 っ た 。 残留物を ト ルエ ンで結晶化 し 、 目 的化合物を 39 （.収率 60% ) 得た 。
    [0271] 融点 107
    [0272] 実施例 60
    [0273] 1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]-4-チ ォ - 6-フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル （ 化合物 No.60) の製造 1-[(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6 -フ エ 二 ル チ オ ゥ ラ シ ル 294/¾3 ( 1 mmol ) を ピ リ ジ ン 5 に 溶解 し 、 ベ ンゾイ ル ク 口 リ ド 0.17 ( 1.5mniol )を加 え 、 室温 で 2 時間反応 し た 。 反応後 、 齚酸ェ チル層 - 水で分配 し 、 酢酸ェ チル層 を 濃縮乾 固後 、 ト ル ェ ン で結晶化 し 1-[(2-ベ ンゾィ ル 才 キ シ エ ト キ シ ） メ チル ]-6- フ エ 二ルチ オ ゥ ラ シル 〈 収率 85% 〉 を得 た 。 こ れを 卜 ル ェ ン 5 /^ に 懸濁 し 、 2, 4 -ビ ス （ 4 -メ 卜 キ シ フ エ ニル） -1, 3 -ジ チ ァ - 2 , 4 -ジ ホ ス フ ェ タ ン - 2 , 4 -ジ ス.ル フ ィ ド 449 （ 1.11 m m 0 I ) を加 え 、 100eCで 3 時間 反応さ せた 。 反応後酢酸 ェ チル層 - 水 で分配 し 、 酢酸ェ チル層 を濃縮乾固 し た 。 こ の残留物 を テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 及びエ タ ノ ール に 溶解 し 、 Ί Ν - 水 酸化 ナ ト リ ウ ム水溶液 2.25 を加 え 、 室温で 1 時間反応 さ せ た 。 反 応後、 塩酸で 中和 し て 濃縮乾固 し 、 酢 酸 ェ チル層 - 水で分 配 し 、 酢酸ェ チル層 を濃縮乾固後 、 少量の ク ロ 口 ホル ム に 溶解 し シ リ 力 ゲル カ ラ ム に 吸着後 、 2.5 % メ タ ノ ー ル - ク ロ 口 ホ ル ム で 溶 出 し 、 濃 縮乾 固 後 、 ト ル エ ン で 結 晶 化 し 、 目 的 化 合 物 141 ( 収率 53% ) を 得 た 。
    [0274] 融点 156°C 実施例 61
    [0275] 1-[(2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-4-チォ - 6-フ エ 二ルチオ チミ ン （ 化合物 to.61 ) の製造 実施例 56の 1-[(2-t-ブチルジ メ チルシ リ ルォキシエ ト キシ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオ ゥ ラ シルの代 り に 、 1-[(2-ぃブチルジ メ チル シ リ ルォキ シェ 卜 キシ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオチ ミ ン を用 い 、 同様の 反応、 処理を行 っ た後 、 ト ル エン よ り 結晶化 し 目 的化合物 を得た 。 融点 114eG
    [0276] - 上記表一 Ί の Να 21及ぴ Να 62か ら No. 202までの化合物 も 上記 し た 実施例記載の方法に従 っ て周様 に し て合成で きる 実施例 62 ( 錠剤 の製造 ）
    [0277] 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キシェ 卜 キ シ ） メ チル ]
    [0278] 6-フ ヱ 二ルチオ チ ミ ン コ ーンス タ ーチ 65 カ ルボキシ セ ル ロ ー ス 209 ポ リ ビ ニル ピ ロ リ ドン 3^ ス テ ア リ ン酸 カ ルシ ウ ム 23 全 100 上記各成分 を よ く 混合 し 、 直接打錠法 に よ り 1 錠 100^の錠 剤 を調製 し た 。 こ の錠剤 1 錠 は 、 1 - [ ( 2-ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ] -6-フ エ 二ルチオ チ ミ ン を 10ffl 含有 し て い る 。 実施例 63 ( 散剤お よ びカ プセル剤 の製造 ）
    [0279] 1 - [( 2 -ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]
    [0280] 6 -フ エ 二ルチ オ チ ミ ン 20 g 結晶 セ ル ロ ース 809
    [0281] 100 gP 両粉末を よ く 混合 し て 散剤 を得 ま た こ の散剤 100fflS!を 5 号のハ ー ド カ プセル に充塡 し て カ プセ ル剤 を得 た 。
    [0282] 実施例 64 ( H I V感染の 防止効 果 ）
    [0283] 201111"1の |" 6 65緩衝液 、 10%牛胎仔血清 と 20 ί3 / ゲ ン タ マ ィ シ ン を含 む R P M I 1640 D M培地中で Μ Τ - 4細胞 （ H I Vの 感染を受け る と死ぬ ヒ 卜 T細胞 ク ロ ー ン 〉 3 X 104 個 に 、 50% の細胞 が感染 す る H I V量の 100倍量 の H I Vを感染 さ せ 、 直 ち に ジ メ チルスル フ ォ キ シ ドで 50 / /^ に 調製 し た 検体を 所定 量添加 し 、 37^で培養 し た 。
    [0284] 培養 5 日 後 に 生存細胞数を測定 し 、 M T - 4細胞の細 胞死 を
    [0285] 50%防 ぐの に要す る 化合物濃度 を求 め た 。 ま た 、 H I Vを感染 さ せない他 は上記 と 同様 に し て 培養 し 、 M T - 4 細胞の 50%が 死ぬの に要す る化合物濃度を求め た 。 両結果を表一 2 に 示す
    [0286] 2
    [0287] 実施例 65 ( H I V増.殖抑 制効果 ）
    [0288] M T - 4 細胞 と 同 じ 培地中で 、 H U T - 78細胞 （ H 〖 V の感 染を受け ても死ぬ こ と な く H I V を放出 す る ヒ 卜 T細胞 ク ロ ー ン ） に細胞当 り 0 · 4個 の H I V を感染さ せ 、 次い ' 、 1 - [ ( 2- ヒ ド ロ キ シェ 卜 キ シ ） メ チル ]-6-フ エ 二ルチオ チ ミ ンを所定濃 度添加 し 、 37°Cで 培養 し た 。
    [0289] 4 日 毎 に 培 養液を 3 / 4ずつ 交換 し 、 12日 後 に H I V感染患 者 よ り 得 た H I Vの 抗血清 （ 外被 タ ンパ ク お よ び芯 タ ンパ ク に 陽性 ） を用 い た 間接免疫螢光法で H I V抗原陽性細胞 の数 を 測 定 し た 。 そ の結果 、 本発明化合物 は H I V抗原の 発現 を で 完全 に 阻止 し 、 そ の 50 %抑 制 に 要 す る 濃度 は 5.2〃 H で あ つ た 。 ま た 、 100〃 H で は H U T - 78細 胞 に 対す る 毒性 は 認 め ら れなか っ た 。
    [0290] 比較の た め 、 2', 3'-ジデ才キ シ ア デ ノ シ ン を使用 し て 周様 の 測定 を行 っ た と こ ろ 、 H I V抗原 の 発現 を 完全 に 阻止 す る に 要 す る 濃度 は本発明化合物 と周程度で あ つ た が 、 H U T - 78細胞 に 対 し て ΙΟΟ ^ Η の濃度で 毒性を示 し た 。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    . 下記一般式 [ I ]
    ( 式中 、 R 1 は水素原子、 八 ロ ゲ ン原子、 アルキル募、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 アルキル力 ルポニル基、 ァ リ ール力 ル ポニル基 、 ァ リ ールカ ルポニルアルキル基、 ァ リ 一ルチオ基ま た はァラルキル基を表 し 、 R 2 は ァ リ ールチオ基、 アルキルチ 才基、 シク ロ アルキルチオ基、 ァ リ ールスルフ ォ キシ ド基、 ァ ルキルスルフ ォ キシ ド基、 シ ク ロ アルキルスルフ ォ キ シ ド基、 アルケニル基、 ァルキニル基、 ァ ラル キル基、 ァ リ ールカ ルポ ニル基、 ァ リ ール カ ルポニルアルキル基 ま た は ァ リ ールォキシ 基を表 し 、 R 3 は ヒ ド ロ キシ アルキル基を表 し 、 その ア ルヰ ル 部分 は酸素原子を介 し て い ても よ い 。 X は 素原子、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、 Y は酸素原子ま た は硫黄原子を表 し 、
    Λ は = N - ま た は - N H - を表す 。 ） で表さ れる 6 -置換ァ シ ク 口 ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導体 ま た は そ の 薬学的 に 許容 し 得 る塩 。
    2 . R 1 は水素原子 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 〜 C 1 {)の アルキル 基 ま た は そ れぞれがハ ロ ゲ ン原子 、 〇 〜 〇 5 の アルキル基 、 C ·, 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 C 2 〜 C g の アルコ キ シ 力 ルポ 二 ル基 、 フ I ニル基、 ナ フ チル基 、 カ ルパ モ イ ル基 、 ア ミ ノ 基 、 二 卜 口 基及びシ ァ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れ て い て も よ い G 2 〜 G 5 の アルケニル基、 G 2 〜 G 5 の アルキ ニル基、 C。 〜 G C の アルキル カ ルポ ニル基、 C 7 〜 〇 "の ァ リ ール カ ルポ ニル基、 C 8 〜 C 2の ァ リ ール カ ルポ ニル アル キ ル基 、 C 6 〜 C 1 {)の ァ リ ールチオ基も し く は C 7 〜 C 12の ァ ラ ルキル基を表 し 、 R 2 はそ れぞれが ハ ロ ゲ ン原子 、 〇 ·] 〜 G 5 の アルキル基、 〇 ·） 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 c e の アル キル カ ルポニル基 、 ノヽ ロ ゲ ン化 メ チル基 、 ア ミ ノ 基 、 二 卜 口 基、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シル基か ら 選 ばれる 1 以上の 置換基で置 換さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1()の ァ リ ール チオ 基 、 C <] 〜 c 5 の アルキルチ 才基 、 C 3 〜 C 1Qの シ ク ロ アルキルチ 才 基 、 c 6 〜 C 10の ァ リ ールスル フ ォ キ シ ド基 、 〜 C 5 の ア ル キルス ル フ ォ キ シ ド 基 、 C 3 〜 〇 0の シ ク ロ ア ルキルスル フ ォ キ シ ド 基、 G 2 〜〇 5 の アルケニル基、 C 2 〜〇 5 の アルキニル基、 C 7 〜〇 2の ァラルキル基、 C 7 〜 G "の ァ リ ールカ ルポニル 基ま た は C 6 〜 C のァ リ ールォキシ基を表し 、 R ϋ は C 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キシ アルキル基を表し 、 そめ'アルキル部分は酸素 原子を介 していてもよ く 、 Xは酸素原子、 硫黄原子ま た はア ミ ノ基を表 し 、 Υ は漦素原子ま た は硫黄原子を表し 、 Αは - Ν - ま た は - N H - を表す請求項 1 記載の化合物 。
    3 . R 1 は水素原子 ； ハロゲン原子 ； 〇 ·！ 〜 G 5 の アルキル 基 ； ハ ロゲン原子、 C■! 〜 C c の アルコ キシ基、 G 2 〜 C の アルコ キシカルポニル基、 フ エ ニル基、 ナフ チル基、 カ ルパモ ィル基、 ア ミ ノ 基、 ニ ト ロ基及びシァ ノ基か ら選ばれる Τ以上 の置換基で置換されて いて もよいアルケニル基 ： 八 ロ ゲン原子、 C 1 〜 C 5 の アルコ キシ基、 フ エ ニル基、 ナフ チル基、 力ルバ モイ ル基及びア ミ ノ 基か ら選ばれる Ί 以上の置換基で置換され ていて もよい C 2 〜 C 5 の アルキニル基 ： 〜 C r の アルキ ル カ ルポ ニル基 ； ハ ロ ゲ ン 原 子 、 C■； 〜 C >： の アルキル基、 C 1 〜 C 5 の アル コ キ シ基、 ア ミ ノ 基 、 ニ ト ロ 基及び シ ァ ノ 基か ら選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れていても よ い C 7 〜
    C Mの ァ リ ールカ ルポニル基 ： 八 ロゲン原子、 c 〜 c 5 の ァ 7 ルキ ル基 、 〇 〜 G 5 ア ル コ キ シ 基及び ア ミ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の 置換基で 置換 さ れ て い て も よ い C 8 〜 0 · の ァ リ ール カ ルポ ニル アル キル基 ； ハ ロ ゲ ン原子 、 C 〜 C 5 の アル キル 基及び 〇 〜 C 5 の アル コ キ シ基か ら 選 ばれる 1 以 上の 置換基 で置換さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1()の ァ リ ールチオ基 ： ま た は ハ ロ ゲ ン原子 、 C 〜 C 5 の アルキル基及び G ·! 〜 C 5 の アル コ キ シ基か ら 選ばれる 1 以上の置換基で置換さ れて い て も よ い
    C 7 〜 C 12の ァ ラルキル基を表 し 、
    R 2 はハ ロ ゲン原子 、 C · 〜 C 5 の ア ルキル基 、 C ·! 〜 〇 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル カ ルポ ニル基 、 卜 リ フ ル才 ロ メ チル基 、 ア ミ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シ ル基 か ら 選 ば れ る 1 以上 の 置換 基で 置 換 さ れ て い て も よ い 〇 6 〜 C 1 ()の ァ リ ールチ オ基 ： 〇 ·！ 〜 G 5 の アルキルチ オ基 ： ハ ロ ゲ ン原子 、 C ·! 〜 G 5 の ア ルキル基 、 C ·! 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 Cゥ 〜 C 5 の アルキル カ ル ボ 二 ル基 、 ト リ フ ル 才 ロ メ チル基及び ア ミ ノ 基か ら 選ばれる Ί 以上 の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 3 〜 C 1Qの シ ク ロ アル キル チ 才 基 ； ハ ロ ゲ ン原子 C 1 〜 C 5 の ア ルキ ル基 、 〜 C 5 の ア ル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル 力 ルポ ニル基及び ア ミ ノ 基か ら 選ば れる 1 以上 の置換基で置換さ れていて も よい G 6 〜 C 1 Qの ァ リ 一ルスルフ ォ キシ ド基 ： C 〜 C 5 の アルキルスルフ ォ キシ ド基 ： ノヽ ロ ゲ ン原子、 G "j 〜 G 5 のアルキル基、 〜 C 5 のアルコ キシ基、 C 2 〜 C 5 の アルキル力ルポニル基及びア ミ ノ 基から選択さ れ る 1 以上の置換基で置換さ れていても よい 〇 3 〜 C 1 ()のシ ク ロ アルキルスルフ ォ キシ ド基 ： ハ ロ ゲン原子、 c〗 〜 c 5 の アル コ キシ基、 C o 〜 C 5 の アルキルカ ルポニル基、 フ エ 二ル基、 ナフ チル基及びァ ミ ノ基か ら選択される 1 以上の置換基で置換 されていてもよい cク 〜c5 のアルケニル基 ； ハ ロ ゲン原子、 c 1 〜 c 5 のアルコ キシ基、 c 2 〜 c 5 の アルキルカルポニル 基、 フ エ ニル基、 ナ フ ヂル基及びア ミ ノ 基か ら選択さ れる 1 以 上の置換基で置換されていても よい Cゥ 〜cs の アルキニル基 ； ハ ロゲン原子、 C ^j 〜 C 5 の アルキル基、 C ^j 〜 〇 >： の アルコ キシ基及び C o 〜 c c の アルキルカルポニル基から選択される Ί 以上の置換基で置換されていても よい G 7 〜 C 12のァラルキ ル基 ： ハ ロゲン原子、 〇 《j 〜 C 5 の アルキル基、 〜 〇 r の アルコ キシ基及び Cつ 〜 G c の アルキルカルポニル基か ら選択 される 1 以上の置換基で置換さ れて いて もよい G 7. C ^J^Jの ァ リ ールカ ルポニル基 ； ま た はハ ロ ゲン原子、 C 〜 C >： の アル キル基 、 〜 C 5 の アル コ キ シ基 、 C 2 〜 C 5 の アルキル 力 ルポ ニル基 、 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル基及び二 卜 口 基か ら 選 ばれ る 1 以上の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 6 〜 C 10の ァ リ ール 才 キ シ基を表 し 、
    R は C 9 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し 、 X は酸素原子 、 硫黄原子 ま た は アミ ノ 基を表 し 、
    Y は酸素原子 ま た は硫黄原子 を表 し 、
    A は = N - ま た は - N H - を表 す 請求項 1 記載の 化合物 。
    4 . R 1 は水素原子 ； ハ ロ ゲ ン原子 ； 〇 ■! 〜 G 5 の アルキル 基 ； ハ ロ ゲ ン原子 、 の アル コ キ シ カ ルポ ニル基 、 フ ェ ニル基 、 カ ルパ モ イ ル基及びシ ァ ノ 基か ら 選ばれる 1 以上の 置換基で 置換 さ れて い て も よ い C 2 〜 〇 5 の ア ルケ ニル基 ； 1 以上の フ ヱ ニル基で置換さ れて い て も よ い C 2 〜 C 5 の アルキ ニル基 ： C 2 〜 〇 5 の アルキル 力 ルポ ニ ル基 ： C 7 〜 C "の ァ リ ール カ ル ポ ニル基 ： C 8 〜 C ·! 0の フ I 二ル カ ルポ ニル ア ルキ ル基 ： 1 以上の 〇 ■! 〜 C 5 の ア ル キル基で 置換さ れて い て も よ い 〜 （： 10の ァ リ ール チ オ 基 ま た は C 7 〜 C 9 の ァ ラ ル キル 基を 表 し 、
    R n は ハ ロ ゲ ン原子 、 C t 〜 （ 5 の ア ルキル基 、 〇 ■] 〜 C 5 の アルコ キシ基、 c 2 〜 C 5 の アルキル カ ルポ ニル基、 卜 リ フ ルォ ロ メ チル基、 ア ミ ノ 基、 二 卜 口 基、 シ ァ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シル基か ら 選 ば れ る 1 以上の 置換基で 置換さ れ て い て も よ い C 6 〜 C 1Qの ァ リ ールチオ基 ； C <j 〜 C 5 の アル'キルチオ基 ； ハ ロ ゲ ン原子、 〜 G o の アルキル基、 〜 C <j の アル コ キシ基 、 C 2. 〜 C 5 の ア ル キル 力 レポニル基及び 卜 リ フ ル 才 ロ て も よ リ ール ド基 ； の フ エ 基 ； 1 アルキ ール 力
    ルポニル基 ； ま た はハ ロ ゲン原子 、 G J 〜 C 5 の アルキル基、
    C -, 〜 C 5 の アル コ キシ基、 C 2 〜 C 5 の アルキルカ ルポニル 基、 卜 リ フ ルォ ロ メ チル基及び二 卜 口 基か ら選ばれる "1 以上の 置換基で置換さ れて い て も よ い c6 〜c1{)の ァ リ ール ォキ シ基 を表 し 、
    R 3 は G 2 〜 C 6 の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し X は 酸素原子 、 硫黄原子 ま た は ア ミ ノ 基を表 し 、
    Yは酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し 、
    A は - N - ま た は - N H - を表す 請求項 3 記載の化合物 。
    5 . R は水素原子 、 ハ ロ ゲン原子 、 0 ·! 〜 0 の アルキル 基 ま た は C 2 〜 〇 5 の アルケニル基 を表 し 、
    R " はハ ロ ゲ ン原子 、 〇 ·! 〜 C 5 の アルキル基、 C J 〜 C 5 の アル コ キ シ基及び二 卜 口 基か ら選ばれる 1 以上の置換基で 置 換 さ れて い て も よ い C 6 〜 C 1{)の ァ リ ール チオ 基 、 c 3 〜 c 1() の シ ク ロ アルキルチ才 基 ま た は C 7 の ァ ラルキル基を表 し 、
    R は C。 〜 C e の ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ アルキル基を表 し 、
    X及び Yは酸素原子 ま た は硫黄原子を表 し 、
    A は - N - ま た は - N H - を表す 請求項 4 記載の化合物 。
    6 . R 1 は 〇 ·） 〜 C 3 の アルキル基を表 し 、 は 塩素原子 、 C 1 〜 C 3 の アルキル基及び 〇 ·] 〜 C 3 の アル コ キ シ基か ら 選 択さ れる 1 以上の置換基で置換さ れ た フ ： L 二ルチ オ基を表 し 、
    R 3 は C 2 〜 C 5 の - ヒ ド ロ キ シ アル コ キ シ ア ルキ ル基を表 し 、 X及び Υは酸素原子 ま た は 硫黄原子 を表 し 、 Α は - Ν Η - を表 す 請求項 5 記載の 化合物 。
    7 . R 1 はメ チル基を表 し、 R 2 は塩素原子、 メ チル基及び メ 卜 キシ基か ら選択される 1 以上の置換基で置換された フ ェ ニ ルチオ基を表 し 、 R 3 は （ 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル基を 表し、 X及び Yは酸素原子ま た は硫黄原子を表し、 Aは - N H - を表す請求項 6記載の化合物 。
    8 . 卜 [(2-ヒ ド ロ キシエ トキシ ） メ チル ] -6-フ ヱ 二ルチオチ ミ ンである請求項 7記載の北合物 。
    9 . 1-[(2 -ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-メ チルフ エ ニル - 1-チォ ） チミンである請求項 7記載の化合物。
    10. 1-[(2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ） メ チル〗-6- ( 3-ク ロ 口 フ エ ニル - 1-チォ ） チミ ンである請求項 7記載の化合物 。
    11. 1- [ ( 2-ヒ ドロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 2-メ 卜 キシ フ エ ニル - 1-チ才 ） チミ ンである請求項 7記載の化合物 。
    12. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-メ 卜 キシ フ エ ニル - 1 -チ才 ） チミ ンである請求項 7 記載の化合物 。
    13. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ]-6- ( 3-ニ ト ロ フ ェ ニル - 1-チォ ） チミ ンである請求項 7 記載の化合物 。
    14. 1- [ ( 2-ヒ ド ロ キシェ 卜 キシ ） メ チル ] -6-シク ロ へ キシ ルチオチミ ンである請求項 7記載の化合物 。
    15 1 - [(2-ヒ ド ロ キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ]-2-チ 才 - 6-フ エ 二 ルチ オ チ ミ ンで あ る請求項 7記載の化合物 。
    16. 請求項 Ί 記載の 6-置換 ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド 誘導体 ま た はそ の薬学的 に 許容 し '得 る塩を有効成分 と す る抗 ゥ ィ ルス剤 。
    下記一 般式 [ ]
    ( 式 中 、 Wは ヒ ド ロ キ シル基が保護さ れた 基 R 3 を表 し 、 R 1 R 3 , X , Y及び Aは請求項 1 に示 し た 意味を有 す る 。 ） で表さ れる ァ シ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド誘導休 、 有機 ア ル カ リ 金属及び下記一般式 [ II ]
    R l- X [ I ]
    ( 式 中 、 X 1 はハ ロ ゲ ン原子 、 ァ リ ールチ オ 基 ま た は アル コ キ シ基を 表 し 、 R 2 は請求項 1 に 示 し た 意味を有す る 。 ） で 表 さ れる 化合物 を反応 さ せ た 後、 脱保護反応 に よ り 保護基を 除去 す る こ と を特徴と する請-求項 1 記載の 6-置換ァ シク ロ ビリ ミ ジン ヌ ク レオシ ド誘導体の製造力 法
    18. 下記一般式 [ IV ]
    W
    ( 式中、 Wは ヒ ド ロ キシル基が保護さ れた基 R 3 を表 し 、 R 2 R 3 , X , Y及び Aは請求項 1 に示 した意味を有する 。 ） で表 される ァシク ロ ピ リ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘導体、 有機アルカ リ 金属及び下記一般式 [ V ]
    R 1 X2 [ V ]
    (式中 、 X 2 はハ ロゲン原子、 ァ リ ールチォ基ま た はアルコ キ シ基を表 し 、 R 1 は請求項 1 に示 した意味を有する 。 ） で表さ れる化合物を反応さ ^た後、 脱保 S反応に よ り 保護基を除去す る こ とを特徴 と する請求項 Ί 記載の 6-置換ァシ ク ロ ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘導体の製造方法。
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    TW200918507A|2007-06-29|2009-05-01|Gilead Sciences Inc|Novel HIV reverse transcriptase inhibitors|
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP7667788||1988-03-31||
    JP63/76677||1988-03-31||DE68918804T| DE68918804T2|1988-03-31|1989-03-31|Acyclische 6-substituierte pyrimidin nukleosid-abkömmlinge und antivirale mittel, die dieselben als aktive mittel enthalten.|
    EP89904204A| EP0371139B1|1988-03-31|1989-03-31|6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients|
    KR89702007A| KR950006713B1|1988-03-31|1989-03-31|6-치환 비환식 피리미딘뉴클레오시드 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 항 비루스제|
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